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放疗诱发恶性肿瘤的临床研究与思考摘要： 放射治疗是目前许多恶性肿瘤的重要的有效治疗手段， 但放射线本身具有诱发恶性肿瘤的远期效应。随着治疗手段的提高， 长期生存的患者逐渐增多， 放射诱发肿瘤的病例也在逐年增加， 需要引起人们的重视。本文对放射治疗诱发第二恶性肿瘤进行综述和辩证思考。
关键词： 放射治疗，放射诱发肿瘤，辩证法。
放疗就是放射治疗，即用X 线、线、电子线等放射线照射癌组织，利用放射线的生物物理作用， 杀伤并破坏癌组织。目前临床常用的放射治疗可分为体外和体内两种， 本文主要讨论外放射治疗的影响。
放疗对头颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、食道癌、直肠癌等恶性肿瘤都起到很好的治疗效果。但放射线的远期效应包括放射野内器官功能丧失， 皮肤纤维化等， 其中较少见但最严重的是诱导肿瘤的发生。
随着时间的延长， 放疗诱发恶性肿瘤的发病率随之增加， 是影响患者生存及生活质量的重要因素[1] 。因此， 该问题越来越受到人们的重视。我们从哲学的观点出发， 放疗在治疗肿瘤的同时， 又存在诱发肿瘤的危险性， 本身就是矛盾的个体， 符合辩证法的思想。
1 放射诱发肿瘤的发病率、潜伏期。
Ko ng 等[2] 报道326 例接受放疗的初治鼻咽癌患者， 中位随访时间为5. 6 年， 6 例在受照射区域发生第二恶性肿瘤， 发病率为1. 8%。有学者对于放疗后鼻咽癌患者进行回顾性研究， 发现放射诱发肿瘤发生率约为0. 5%[3- 4] 。另有文献报道， 头颈部肿瘤放疗诱发恶性肿瘤的发病率为0. 143%, 原发肿瘤的平均年龄为56. 3 岁， 诱发肿瘤的平均年龄是64. 5 岁， 平均发病时间为原发肿瘤放疗后11. 5 年[5] 。
乳腺癌放疗后诱发胸壁肉瘤的文献报道： 放疗后5 年发病率0. 07%, 10 年为0. 27%, 15 年为0. 48%。潜伏期为3 年~20. 6 年， 中位发病时间为9. 3 年， 且放疗患者与未放疗患者的标准发病率之比为10. 2 ? 1. 3[ 6] 。提示放疗诱发第二恶性肿瘤的发病危险随时间延长而增加。另有文献报道， 统计美国某地区1973 年~ 2003 年确诊为子宫癌患者， 经过外放射治疗后， 发现子宫旁的高剂量区发生第二肿瘤以及白血病的危险度最高； 选取其中经过放疗且存活5 年但又并发第二实体肿瘤的患者， 发现与放疗有关的占11%, 放射诱发实体肿瘤的发病率最高存在于存活10 年的患者中[ 7] 。
放射诱发肿瘤的发病率比较低， 潜伏期较长， 一般见于肿瘤放射治疗后长期生存的患者。
2 发病机制。
放射线诱发肿瘤的机理目前仍在研究中， 但一般认为放射线的致癌生物效应是存活的、修复后改变了遗传背景的受照射细胞优势生长的结果。放射作为动因， 肿瘤的发生为低几率诱导转化效应和高几率细胞杀灭效应符合的结果。放射线诱发肿瘤的机制可能与下列因素有关： （ 1） 放射线诱致机体免疫功能抑制； （ 2） 放射线诱致受照射部位细胞的基因突变和染色体畸变[8- 9] ; （ 3） 放射线诱发癌基因的激活、抑癌基因的失活， 促使正常细胞癌变； （ 4） 存在着由遗传基因决定的个体差异[ 10] 。也有专家认为， 电离辐射可能仅只是靶细胞与宿主组织共存相融的关系中， 加速了可能自然发生癌变出现的时间。由于放射诱发肿瘤的患者较少， 潜伏期较长， 病例难以收集， 与原发肿瘤的复发难以分辨， 部分患者可能因为原发肿瘤局部未控、复发或远处转移而死亡， 掩盖了放射诱发肿瘤的危险， 使得研究存在困难， 故具体机制仍不清楚。
3 放疗诱发肿瘤的病理类型。
电离辐射几乎可致所有受到照射的各种组织发生转化， 可诱导几乎所有类型的肿瘤， 主要见于上皮型肿瘤和肉瘤。鼻咽癌放疗后诱发的恶性肿瘤， 其病理类型以鳞癌和肉瘤居多[3, 11] 。
国外多个文献报道， 恶性纤维组织细胞瘤是头颈部放疗诱发肿瘤的最常见类型[12-13,5] 。乳腺癌放疗后放射区域的骨、软组织、乳腺等发生肉瘤的危险增高[ 6] 。子宫颈癌放疗后增加白血病和实体肿瘤的危险[ 7] 。中枢神经系统放疗后诱发的颅内肿瘤以脑膜瘤和胶质瘤为主。
4 放疗诱发肿瘤的临床诊断。
目前多数学者认为， 放疗诱发的恶性肿瘤需符合以下诊断标准： （1）有放射治疗史；（2）继发的恶性肿瘤必须在原放射野内；（3）放疗之前不存在此肿瘤；（4）从放射治疗结束到诱发肿瘤的发生需要较长的潜伏期；（5）必须有病理组织学诊断，诱发肿瘤与原发肿瘤具有不同的病理组织学类型，或有依据排除转移或复发。
CT、MRI等影像学检查可指导诊断，但不能确定病灶性质。
确诊的金标准仍是病理学检查。积极的影像学检查和发现病灶后的活检，能使放疗诱发肿瘤尽早诊断。
5 治疗与预后。
放疗诱发肿瘤的治疗原则为以手术为主的综合治疗。对于病灶较小的患者最有效的治疗手段是早期足够范围的手术切除。对不宜手术的肿瘤， 如对放疗敏感， 仍可再次放疗。对肿瘤较大， 手术切除不彻底的患者， 可考虑手术、放疗及化疗的综合治疗。
文献报道一例患者， 乳癌术后放疗后19 年诱发恶性纤维组织细胞瘤， 胸壁出现5cm 6cm 浸润性肿块，经过异环磷酰胺+阿霉素新辅助化疗2 周期后，肿块缩小至3cm 3cm, 可以予以手术切除。该病例证明新辅助化疗加上手术切除是有效的方法[14] 。可针对诱发肿瘤的病理类型， 选择化疗药物。肉瘤可选择蒽环类抗生素、铂类、异环磷酰胺等药物， 鳞癌可选择紫杉醇类、铂类等药物联合化疗。
放疗诱发肿瘤的预后很差。关于头颈部放疗诱发肉瘤的预后， Lagrange [15] 报道2 年生存率为48%, 5 年生存率为29%, 中位生存时间为29 个月； Ro binso n [16] 报道， 中位生存时间为12个月， 2 年生存率为22%, 5 年为11% ;With M ark [17] 报道5 年生存率仅为8%。头颈部放疗诱发恶性纤维组织细胞瘤的5 年无病生存率为0%, 而原发恶性纤维组织瘤的5 年生存率为72. 9%[18] , 提示放射诱发肿瘤的侵袭性和恶性程度要高于同型自然发生性病变。总结头颈部放疗诱发肿瘤的预后很差的原因， 可能有以下4 点： （1） 放疗后结构改变， 导致临床检查的不确定性， 导致诊断的延迟； （2） 肿瘤接近神经血管结构， 造成手术切除的限制； （3） 治疗方法的限制： 原放射野再照射的危险及化疗不敏感； （4） 宿主的免疫抵抗。乳腺放疗后诱发肉瘤的5 年生存率为36%[6] , 较头颈部放疗诱发肿瘤的生存率高， 考虑乳腺放疗部位为胸部， 组织结构较头颈部简单， 易早期发现早期治疗。
6 结论。
放射治疗是一种有效的治疗恶性肿瘤的手段， 在杀伤肿瘤的同时， 损伤非目的性照射的正常组织， 随着组织细胞的长时间转化， 诱发肿瘤的危险性增高， 但放疗诱发肿瘤是小概率事件，发病率低， 长时间的潜伏期使放射诱发肿瘤危险趋于缓和， 诱发的肿瘤以肉瘤和鳞癌为主， 早期诊断较困难， 治疗原则是手术为主的综合治疗， 预后较差， 早期诊断早期治疗有助于提高生存率。放射线的治疗益处远大于它的危害， 故临床上应结合辩证法的思想， 全面、系统、联系地看待疾病与治疗， 放射诱发肿瘤的效应不应成为临床治疗抉择的限制因素。
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