激素在尿石症成石过程中的作用【医学论文】

　　激素在尿石症成石过程中的作用【医学论文】

　　尿石症的病因比较复杂，它与自然环境、社会生活条件、全身代谢紊乱及泌尿
　　系统本身的疾患有关，可以认为结石形成是多种因素综合作用的结果。激素对泌尿
　　系结石有一定的影响，主要是通过改变机体矿物质代谢，破坏尿中矿物质的平衡，
　　使尿中致结石因素如草酸、尿酸、磷、钙等物质排出增多，而尿中抑制结石成分如
　　枸橼酸、镁排出减少，引起晶体析出、沉积和结石形成。我们将近年来国外有关激
　　素在尿路结石形成过程中的作用研究综述如下。
　　一、甲状旁腺激素（PTH）
　　PTH是调节钙、磷代谢的重要激素之一。一方面，PTH能使骨脱钙、脱磷而重吸
　　收至血循环，使肾对钙重吸收增加，对磷重吸收减少，尿磷排出增多。另一方面，
　　可促进肾将25（OH）D3羟基化，成为活性更高的1，25（OH）2D3，后者能增加肠道
　　钙的吸收，进一步加重高血钙。此外，PTH还可抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿
　　呈碱性，进一步加快肾结石形成，同时还可造成高氯血症性酸中毒，促使血浆白蛋
　　白与钙结合减少，游离钙增加造成高钙血症。PTH分泌过多造成体内钙、磷代谢紊
　　乱，引发尿石症，已为多数学者所共识［1］。据报道，18%～40%原发性甲状旁腺
　　功能亢进症（PHPT）患者合并有尿石症［1，2］。在肾脏，PTH和与蛋白相偶联的
　　细胞表面受体结合，激活位于肾小管基底侧膜上腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加
　　并充当传递信息的第二信使而发挥调节钙、磷代谢的作用。因此，测定尿cAMP含量
　　可间接反映体内PTH水平，这是PTH经典作用途径［1，2］。Spiegel［2］发现除c
　　AMP外，三磷酸肌醇和二酰基甘油也能充当PTH在细胞内的第二信使，它们被PTH激
　　活后，也能调节细胞内钙离子。Spiegel认为PTH病理生理作用包括：①对肾、骨的
　　直接作用，可能对一些其他靶器官也有影响。②间接改变矿物质内部的稳定性。P
　　HPT患者，PTH过量分泌，可导致骨脱矿、肾石症、高钙血症及尿石形成，同时其尿
　　中结石抑制物枸橼酸盐比正常对照组低，对结石形成也有一定的影响。
　　尽管PTH在PHPT患者中的作用是肯定的，但在大多数尿石症患者，通常PTH的作
　　用是次要的，不明显的。Lindsjo等［3］调查324例尿石症患者，结果显示大多数
　　高尿钙症患者主要因为肠道钙高吸收而不是高PTH作用所引发。同样，Weisinger等
　　［4］在72例尿石症病例调查中发现无PHPT的高尿钙患者PTH很低或测不出。低钙饮
　　食后，尿钙与cAMP无关。他认为原发性肾漏钙的患者，由于负钙平衡可继发PHPT，
　　相反，原发性肠道高钙吸收的病人PTH分泌则可能受到抑制。总之，没有任何证据
　　显示在特发性高尿钙患者中继发PHPT的存在，PTH水平变化是继发的，不是致病的
　　主要因素。
　　二、前列腺素
　　前列腺素E在特发性高尿钙症中可能也有一定的作用。Calo等［5］用双氢克尿
　　塞治疗10例高尿钙结石病人发现：双氢克尿塞能降低尿钙、血前列腺素E2和1，25
　　-(OH)2D3，升高PTH，但25（OH）D3无改变。此外，用药前钙与前列腺素E2呈正相
　　关，用药后相关性消失。Bicyclo-前列腺素E2与1，25(OH)2D3用药前和用药后均呈
　　正相关。而25(OH)D3与1,25(OH)2D3在用药后呈负相关。他认为前列腺素E2能激活
　　1,α-羟化酶，使25(OH)D3转化成1,25(OH)2D3，从而提高钙的吸收。双氢克尿塞通
　　过阻断前列腺素E2的合成来改变钙的代谢。
　　三、糖皮质激素
　　肾上腺糖皮质激素有轻度抑制骨质，减少肾小管对钙、磷的再吸收而增加其排
　　泄的作用。长期使用糖皮质激素可使尿钙、尿磷排出增加，产生高尿酸尿症，导致
　　肾钙化和肾结石。Kamitsuka等［6］观察19例支气管、肺发育不全的新生儿经地塞
　　米松治疗后，尿钙排出量显著增加，7例在7个月时发生肾钙化，而对照组无一例出
　　现。根据大约有10%肉芽肿样病变的病人中患有肾石病的文献报道，Rizzato等［7
　　］调查618例该类病人，其中1%以钙盐沉积为特征性表现,2.2%以此为首发体征。钙
　　盐沉积发生率为一般群体的20多倍。类肉芽样病变患者多呈慢性病变，需要类固醇
　　激素的长期治疗，提示了皮质类固醇激素与肾石症的相关性。当然也不能排除类肉
　　芽样病变自身的影响。此外，也有报道神经精神病患者经皮质激素治疗后，出现肾
　　钙化、尿钙排出增多而血清钙浓度正常的现象［6］。
　　四、生长激素（GH）
　　肢端肥大症常伴有体内钙磷代谢紊乱，据认为与此类病人中肾石症的发病率高
　　有关。Heilberg等［8］对14例肢端肥大症病人行钙负荷试验，同时测定尿钙离子
　　、磷酸、尿酸、肌苷、尿cAMP水平。5例有高尿钙，5例肠道高钙吸收，6例高尿酸
　　分泌，2例有肾石病。另外，临床统计其他32例同类病人，追问病史，有2例患肾结
　　石。可见此类病人中肾石症发病率远较正常人群高，尿钙、尿酸排泄量也明显增多
　　。Ieki等［9］调查了18例该类病人，13例有标准高尿钙（尿钙≥200mg/L或尿钙/
　　尿肌肝≥0.15）。其中7例通过KUB（4例）或CT（3例）检查证实为尿石症。6例垂
　　体腺瘤病灶切除术后的病人，术前生长激素（GH）、尿钙、尿钙/尿肌酐和血浆生
　　长素-C（Sm-C）明显高于正常值范围，口服钙负荷试验显示高尿钙主要是由于肠道
　　钙高吸收所致，即吸收性高尿钙。术后GH、尿钙/尿肌酐（5例）、尿钙较术前明显
　　降低；24-(OH)D3、25(OH)D3(4例)和24，25(OH)2D3(3例)术后也都下降。尽管尿钙
　　或尿肌酐与1，25-(OH)2D3没有任何联系，术后4例尿钙、尿肌酐水平回落正常的病
　　人都伴有1，25(OH)2D3的减少。尿钙或尿肌酐与Sm-C联系密切。术前术后VitD3、
　　PTH都在正常水平。他认为肢端肥大症是由于生长激素（GH）分泌过多所致。过量
　　的GH可过度促进细胞数增加，RNA、DNA及蛋白质合成，促进机体合成代谢旺盛，包
　　括氮、磷、钾、钠的正平衡，钙吸收特别是肠道钙的吸收增加，钙磷代谢紊乱，造
　　成尿钙经肾排出增加。GH的作用机理尽管尚乏定论，但主要是通过Sm-C实现的。G
　　H对PTH的影响不大。
　　五、性激素
　　尿中存在钙盐结晶体形成的促进物和抑制物，草酸盐是一种重要的抑制物。尿
　　路结石中，草酸钙结石最常见，占80%。尿枸橼酸盐能与钙结合形成一种比草酸更
　　易溶的物质，从而减少尿中草酸钙过饱和，减少尿中草酸钙晶体的析出，阻止尿结
　　石核生长。雌激素能刺激枸橼酸盐的分泌，所以女性尿枸橼酸盐量要比男性多，其
　　尿石症发病率也较男性低［4］。Lee等［10］在卵巢切除后的实验雌鼠中观察到尿
　　枸橼酸盐的分泌量明显下降。Marcus等［12］用雌激素、孕激素长期治疗原发性甲
　　状旁腺功能亢进的病人，发现雌激素能使多数老年女性病人的血、尿钙降至正常，
　　并能稳定维持。认为雌激素可抑制甲状旁腺素的活性，特别是甲状旁腺素对骨骼的
　　作用，从而降低血、尿钙。用雌激素治疗原发性甲状旁腺功能亢进合并尿石症的病
　　人有一定效果，孕激素虽有此作用但不如雌激素明显。
　　Kuczera等［13］调查26例男性肾结石和14例健康男性发现肾结石病人雄激素
　　、雌激素、FSH、尿钙、尿草酸比对照组要高，提示性激素对肾结石的致病性［15
　　］。Lee等［10，11］动物实验发现，在同量进食0.5%乙二醇(EG)致结石饮食4周的
　　情况下，雄鼠尿草酸排出量明显高于雌鼠;去势雄鼠尿石症发生率为14.3%，比正常
　　雄鼠明显降低；皮下种植睾酮去势雄鼠尿石症发生率回升至80%；皮下种植睾酮卵
　　巢切除术后雌鼠尿石发生率也明显提高（40%）；皮下种植睾酮正常雌鼠发病率为
　　10%。他认为，睾酮在尿路结石形成中有重要作用。雄激素有促进实验鼠体内草酸
　　钙结石的形成，其机制目前仍不清楚，估计与肝内乙酸氧化酶（GAO）的活性有关
　　。GAO由肝分泌，它能使体内乙二醇转变为草酸，雄激素有激活此酶活性的作用，
　　雌激素虽然能抑制此酶活性及增加尿枸橼酸盐的分泌，但作用甚微，至少在雄激素
　　作用的掩盖下，其抑制结石的效果可忽略不计。
　　此外，一些学者发现性激素对尿酸盐代谢也有一定的影响，如体内睾酮的下降
　　与胰高血糖素上升，性激素与前列腺素相互协同，据认为与门腔静脉分流术后实验
　　鼠尿石症几乎发生在雄性而雌性极少出现有关，其作用主要使鼠尿尿酸盐含量明显
　　上升，形成尿酸结石［14］。Terada等［15］认为雄雌激素相互作用可诱发组织增
　　生及矿物质沉积，引起膀胱结石和肿瘤。■
　　参考文献：
　　［1］Alvarez Arryo MV，Traba ML, Rapade A, et al. Role of citric acid i
　　n primary hyperparathyroidism with renal lithiasis. Urol Res, 1992,20∶
　　88-90.
　　［2］Spiegel AM, Pathophysiology of primary hyperparathyroidism. J Bone
　　Mine Res, 1991, 6∶15-17.
　　［3］Lindsjo M, Danielson BG, Fellstrom B, et al.Parathyroid function i
　　n relation to intestinal function and renal calcium reabsorption in pat
　　ients with nephrolithiasis. Scand J Urol Nephrol, 1991, 26∶55-64.
　　［4］Weisinger JR.New insights into the pathogenesis of idiopathic hype
　　rcalciuria:the role of bone. Kidney Int, 1996, 49∶1057-1018.
　　［5］Calo L,Cantaro S, Marchini F, et al. Is hydrochlorothiazide-induce
　　d hypocalciuria due to inhibition of prostaglandin E2 synthesis? Clin S
　　ci Colch, 1990,78∶321-325.
　　［6］Kamitsuka MD,Williams MA,Nyberg DA, et al. Renal calcification: a
　　complication of dexamethasone therapy in preteen infants with bronchopu
　　lmonary dysplasia. J Perinatal, 1995, 15∶359-363.
　　［7］Rizzato G, Fraioli P, Montemurro L, et al. Nephrolithiasis as a pr
　　esenting feature of chronic sarcoidosis. Thorax, 1995, 50∶555-559.
　　［8］Heilberg IP, Czepielewski MA, Ajzen H, et al. Metabolic factors fo
　　r urolithiasis in acromegalic patients. Braz J Med Biol Res, 1991, 24∶
　　687-696.
　　［9］Ieki Y, Miyakoshi H, Nagai Y, et al. The frequency and mechanisms
　　of urolithiasis in acromegaly. Nippon-Naibunpi Gakkai Zasshi, 1991, 67∶
　　755-763.
　　［10］Lee YH, Huang WC, Chiang H, et al. Determinant role of testostero
　　ne in the pathogenesis of urolithiasis in rats. J Urol, 1992, 147∶1134
　　-1138.
　　［11］Lee YH, Huang WC, Huang JK, et al. Testosterone enchances whereas
　　estrogen inhibits calcium oxalate stone formation in ethylene glycol t
　　reated rats. J Urol, 1996, 156∶502-505.
　　［12］Marcus R. Estrogens and progestins in the management of primary h
　　yperparathyroidism. J Bone Mine Res, 1991,2∶125-129.
　　［13］Kuczera M, Kiersztejn M, Kokot F, et al. Behavior of sex hormone
　　and genadotropin secretion in men with active nephrolithiasis. Endokryn
　　ol Pol, 1993, 44∶ 539-548.
　　［14］Schramek P, Heidenreich A, Engelmann UH, et al. Sex-dependent uro
　　lithiasis in the portacaval shunt rat. Part I. Urol Int, 1993, 50∶77-8
　　1.
　　［15］Terada S, Suzuki N, Uchide K, et al. Effect of testosterone on th
　　e development of bladder tumors and calculi in female rats. Gynecol Obs
　　tet Invest, 1992,34∶105-110